孟德尔随机化暗示：肥胖相关的癌症风险被低估了！

在以前70年里，研究工作人员发现了引致乳腺癌的多种各种因素，都有吸烟者、酗酒、肥大和紫外线照射，职业环境污染中所的致病物质以及受到感染各种因素。但是还有左右一半的乳腺癌经济负担与以上各种因素无关。明确致病诱因比如说许多困难，都有流行病学研究工作新设计的局限功能性、群集各种因素和因果关联反转等问题，以及对罕见乳腺癌的统计能力偏低。乳腺癌潜在的诱因有似乎都有人群中所比起普遍比如说的各种因素，如雾霾或水污染，也有似乎只和儿童或中学生某个特定间隔时间墙面有关。了了分析法则（MR）为面对某些局限功能性提供了机时会，可应当功能性洞察乳腺癌的潜在诱因。MR是一种应用软件变量归纳，将基因变异（例如单蛋白质多态功能性SNP）作为待研究工作暴露出各种因素的应用软件变量。比起于传统的判读功能性研究工作，MR的优势在于，亲代子代是随机平均分配给合子的，从而消除了因果关联反转引起的偏倚，群集各种因素的不良影响也更有限。UK Biobank等大型队列的大规模全都测序样本以及乳腺癌全都测序关联研究工作（GWAS）的系统设计，伴随着关键的法则学进展，使得已经可以对大多数乳腺癌与一系列险恶各种因素展开很差的MR归纳。例如，冠心病是新曾受注目的一个乳腺癌诱因，传统的流行病学研究工作始终不能接曾受没有确凿的迹象，了了分析法则研究工作的结果洞察了多种乳腺癌和冠心病的涉及功能性，都有肺癌、癌症和膀胱癌。与任何其他研究工作新设计一样，MR研究工作也有自己的弱点，所以不可弱小地暗示MR的研究工作结果，而应将其视为对其他研究工作新设计的补充。下所示详细展示了MR的系统设计布景（所示1）。所示1 了了分析法则（MR）对明确乳腺癌致病的帮助实例：超重涉及的乳腺癌经济负担研究工作剧中一项针对判读功能性样本的综述暗示，肥大时会上升13种乳腺癌的不明确功能性，迹象层级为“充足”。根据队列研究工作中所的乳腺癌特异功能性比起不明确功能性估计，归因于超重和肥大的乳腺癌人群占比估计为6%，这一比例在更进一步几十年似乎还时会上升。在很高收入发达国家，估计超重将时会成为仅次于烟草的第二大乳腺癌诱因。研究工作法则通过此表法则获得BMI对每种乳腺癌不良影响的MR估计值：① 对已知时会不良影响BMI的SNPs进行加权产生BMI的基因型应用软件；② 每种特定乳腺癌的GWAS结果。BMI的基因型应用软件来自GIANT consortium和UK Biobank的Meta归纳，都有70万名测定过BMI的参与者的全都测序样本，产生了714个与BMI涉及的独立基因型变异，P值为5x10-8。在与肥大涉及的13种乳腺癌中所，有大型GWAS结果的乳腺癌为7个，都有结直肠癌、肺癌、癌症、很高血压、内膜慢性病、癌症和食管癌。MR证实并细化了BMI对六种肥大涉及乳腺癌的因果关联效应在WCRF（世上乳腺癌研究工作基金时会）统计样本中所，有6种乳腺癌明确与BMI呈时是涉及关联，MR归纳也判读到了这些乳腺癌的不明确功能性上升。然而，6种乳腺癌的样本之外推测，MR归纳中所的不明确功能性估计值值得注意略很高于WCRF的估计值，例如肺癌：BMI每上升5个为单位，MR归纳中所RR = 1.59，而WCRF统计样本中所RR =1.30。MR与传统的判读功能性研究工作在比起不明确功能性估计上的差异，似乎部分暗示为MR归纳消除了因果关联反转的偏倚和群集各种因素的不良影响。更举足轻重的是，由于MR估计比如说BMI的基因型替代指标，MR似乎更多地反映了在整个休眠中所持续较很高的BMI对生病不明确功能性的不良影响，从而纠时是了单个间隔时间点测定BMI引致的误差。基于这些MR结果，很高收入发达国家时是BMI引致的6种乳腺癌经济负担可达到8%，而先同一间隔时间的估计值为3%，暗示先同一间隔时间的样本大大低估了肥大涉及的乳腺癌不明确功能性。癌症和膀胱癌：MR结果与判读功能性研究工作完全都相同BMI与癌症和膀胱癌不明确功能性的涉及功能性，MR的估计与先同一间隔时间的判读功能性研究工作不一致。先同一间隔时间的判读功能性研究工作暗示，很高BMI对绝经同一间隔时间癌症有适度保障依赖性，时才时会轻度上升绝经后癌症的生病不明确功能性。与之完全都相同的是，MR归纳暗示很高BMI与两种癌症不明确功能性的降低之外比如说涉及功能性。比方说，MR归纳中所，很高BMI与膀胱癌和两种亚型（鳞癌和小细胞癌）的不明确功能性上升具涉及功能性，这与先同一间隔时间的判读功能性研究工作迹象有所不一致，即超重和膀胱癌比如说负涉及关联。BMI与膀胱癌不明确功能性密切关系的时是涉及关联与传统的判读功能性研究工作产生了迥然不同对比，这似乎在一定程度上用BMI对吸烟者模式的不良影响来暗示。在在的基因迹象暗示，BMI的上升似乎时会引致非常大的吸烟者似乎功能性，以及更强烈的吸烟者不当。这并不一定肥大是膀胱癌的一个尚未被认识但举足轻重的细菌受到感染各种因素，但它是由其对吸烟者模式的不良影响所介导的。对于癌症，MR归纳暗示，对于绝经同一间隔时间和绝经后疾病，BMI的上升都有保障依赖性，这与传统的判读功能性研究工作产生了迥然不同的对比，后者推测出BMI的上升与绝经后癌症的时是涉及功能性。这些结果暗示，BMI与癌症密切关系的关联比先同一间隔时间认为的更为复杂。有新的迹象暗示，成年后体重的上升（而不是体重本身）是癌症不明确功能性的一个决定各种因素，不太似乎可以暗示上述内部矛盾结果，在老年时代背离为超重或肥大似乎是绝经后癌症不明确功能性上升的一个举足轻重各种因素。当然，针对上述表现形式开展应当功能性研究工作是很有应当的，癌症就是一个值得注意的例子，MR研究工作凸显了BMI与乳腺癌间比先同一间隔时间也许的更为复杂的关联。参考文献：International Journal of Epidemiology. 2019； 48： 816–821