Cell：探究阿尔茨海默病新机制：大脑“清洁工”能量不足，无法清除蛋白斑

阿尔茨海默病（AD）的辨认出至今已过去了一个多世纪，但仍然是一个难以防止，外科手术或治愈的结核病。基因及环境被认为是引发该病的不可忽视因素。其中的，髓系细胞内2中的表述触发受体（triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ，TREM2）就是一个与阿茨海默病密切相关的基因。近来，宾夕法尼亚大学医学院的一项新数据分析声称，TREM2的高安全性基因突变才会所致脑部中的的免疫细胞内——小中的空细胞内动能赤字。当这些细胞内在动能积欠情形工作时，它们难以有效率清除肽棕的积累，因而难以保护轴突免受肽棕的挫伤。β-淀粉样肽是一种胶状肽，它是轴突在行使但会机制时夙现出的一种甲苯。如果这些核酸仍未被迅速清除，涌进形成棕块，它就才会挫伤附近的轴突。β-淀粉样肽棕块是阿尔茨海默病的主要药剂特征之一。该数据分析的资深所作Marco Colonna教授说是，“每个人都有一些肽棕，但这些小中的空细胞内的活动能影响棕块对轴突的挫伤高度。”如果小胶细胞内原发性，脑部就才会减慢神经变异的步骤。如果这些细胞内机制更强大，脑部就可以延迟这个步骤。”这项数据分析结果声称，如果能让小中的空细胞内保持动能充沛，那么我们就并不必须下降神经挫伤，必需阻挠老年痴呆症重病者经历概念化衰落。这项数据分析发表在8月10日的Cell期刊上。视频是从：Cell动能积欠的小中的空细胞内自噬被酪氨酸小中的空细胞内是脑部中的的清洁工，它们吞噬并破坏死亡的细胞内，有机体和分子碎块。Colonna和他的同事之前的数据分析已经声称，但会的小中的空细胞内并不必须进逼肽棕，遏制挫伤区域。然而，依赖于TREM2的人体内的小中的空细胞内难以完毕这些机制，它们才会肆意肽棕更较广地外扩散并挫伤轴突。为了声称为何载有某种TREM2基因突变的小中的空细胞内难以完毕自己的职责，Colonna、博士后数据分析职员Tyler Ulland和博士生Wilbur Song及同事们框架了易夙现出淀粉样棕和敲除TREM2的人体内。当数据分析职员在夙微镜下捕捉到小中的空细胞内时，他们辨认出这些细胞内内夙现出了大量的自噬囊泡（autophagic vesicles），这些自噬出现异常知名的小中的空细胞内准备消化自身的核酸。紧密结合代谢组学和RNA测序，数据分析职员辨认出这种出现异常自噬与mTOR信号通路原因有关，而mTOR信号通路能影响ATP水平和过氧化物简而言之，这理论上小中的空细胞内的动能储备就此耗尽。接下来，数据分析职员捕捉到了载有了高安全性TREM2基因突变的老年痴呆症重病者审讯的小中的空细胞内。这些细胞内的自噬该系统值得注意被所致酪氨酸。在AD模型人体内（5XFAD）中的，局限性TREM2才会使自噬出现异常知名。视频是从：Cell为小中的空细胞内供能，直至其吞噬机制数据分析职员推测，如果TREM2依赖于所致了动能短缺，那么为小中的空细胞内提供额外的动能也许能才会直至它们的工作战斗能力。数据分析职员用一种动能丰富的阴离子——Cyclocreatine检视人体内小中的空细胞内，果然辨认出这些小中的空细胞内重新进逼了淀粉样肽棕块。为了验证这种阴离子究竟能下降体外脑部的挫伤，数据分析职员给敲除TREM2的人体内喂食了6个月的Cyclocreatine或外科手术法。结果辨认出，在喂食Cyclocreatine的人体内的脑部中的，小中的空细胞内进逼肽棕，轴突挫伤夙着下降。Ulland说是：“如果你必需小中的空细胞内的代谢战斗能力，你可以下降很多挫伤。这声称，小中的空细胞内必须状态极佳才能检视这些对轴突的威胁。”动能必需（+cyclocr）可以保护Trem敲除的AD模型人体内的轴突。（橙色：淀粉样肽棕。红色：小中的空细胞内）视频是从：Cell寻找具有完全相同Cyclocreatine机制的杂质Cyclocreatine和它的完全相同物肌酸（creatine）被作为膳食必需剂出售来增肌。然而，这些阴离子与心脏病、肾脏结核病和代谢问题有关。数据分析职员已经开始评估其他并不必须支持动能代谢，同时又很难Cyclocreatine类药物的阴离子。Colonna说是：“我们强烈指责去百货公司为你的继父或外祖母购入Cyclocreatine。服药Cyclocreatine，值得注意是近十年服药，才会有十分更为严重的安全性。”TREM2是小中的空细胞内上的一种表面受体，它的基因突变增加了重病老年痴呆症的安全性，这声称机制齐全的小中的空细胞内在脑部抵御结核病的战斗能力中的起着不可忽视作用。Colonna说是：“我们准备试图声称能否让小中的空细胞内过极为知名从而使它们的机制比但会情形更强大。如果只能直至但会机制，那么小中的空细胞内外科手术只才会对那些小中的空细胞内存有原因的人感兴趣。但是如果能使小中的空细胞内所致知名，这种疗法也许对每个人都感兴趣。这是一种新奇的先前。”原始典故;Tyler K. Ulland, Wilbur M. Song, Stanley Ching-Cheng Huang, et al. TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease. Cell. 10 August 2017.